Jeffrey Shuren, MD, JD, e Timothy Stenzel, MD, Ph.D.
Em janeiro de 2020, a Food and Drug Administration (FDA) começou a considerar a resposta dos EUA à Covid-19. No dia 4 de fevereiro, após a declaração de uma emergência de saúde pública, passamos a autorizar exames para diagnosticar infecções ativas. Em tal emergência, o FDA pode conceder uma autorização de uso de emergência (EUA) para produtos médicos com base em uma revisão das evidências científicas. Aplicar o padrão mais baixo da EUA em vez de esperar pela aprovação total com base em evidências mais extensas acelera o acesso a testes precisos. Após relatos de casos assintomáticos, ficou claro que precisávamos de estratégias adicionais para entender a verdadeira disseminação do SARS-CoV-2 em todo o país. Os testes de sorologia (isto é, anticorpos) não foram implantados ou eram de uso limitado durante surtos de vírus anteriores. Neste caso, entretanto,
Os testes de sorologia detectam a resposta imune adaptativa do corpo a uma infecção passada. O teste sorológico sozinho, portanto, não pode determinar se uma pessoa está atualmente infectada com SARS-CoV-2. Além disso, embora a experiência com outros vírus sugerisse que a presença de anticorpos para SARS-CoV-2 pudesse conferir alguma proteção contra a reinfecção, não sabíamos se a presença de quaisquer anticorpos - ou um certo nível de anticorpos - significava que uma pessoa era imune a reinfecção e, em caso afirmativo, por quanto tempo essa imunidade duraria.
Para facilitar o acesso antecipado aos testes de sorologia para laboratórios e prestadores de cuidados de saúde, o FDA publicou orientações em 16 de março que permitia aos desenvolvedores comercializar seus testes sem EUA, desde que o teste fosse validado, o FDA fosse notificado e os relatórios dos testes incluíssem informações importantes sobre as limitações, incluindo declarações indicando que o teste não foi revisado pelo FDA e que os resultados não podem ser usados para diagnosticar ou excluir infecção. 1
Na época, os testes sorológicos geralmente não eram usados no atendimento ao paciente. Colocamos salvaguardas adicionais, limitando seu uso a laboratórios certificados pelos Centros de Serviços Medicare e Medicaid para realizar testes de alta complexidade de acordo com as Alterações de Melhoria de Laboratório Clínico (CLIA). Esses laboratórios têm pessoal com experiência para considerar o desempenho do teste e escolher o melhor teste para um determinado propósito. Os desenvolvedores de testes de sorologia destinados ao uso em residências ou no local de atendimento, como em consultórios médicos (a menos que fossem cobertos por um certificado CLIA de laboratório), ainda tinham que apresentar um pedido de EUA e ter seus testes autorizados pelo FDA. Planejamos revisar esta política após autorizar vários testes sorológicos. Em retrospectiva, no entanto, percebemos que a política descrita em nossa orientação de 16 de março era falha.
No final de março, 37 fabricantes comerciais notificaram o FDA sobre a introdução de testes sorológicos no mercado dos Estados Unidos. O FDA recebeu pedidos de EUA para testes de sorologia e começou a autorizar os primeiros testes em abril. No início de abril, no entanto, funcionários do governo começaram a divulgar a utilidade potencial desses testes para reabrir a economia, e a cobertura de seguro foi fornecida para usos não comprovados pela ciência e que não estivessem de acordo com as limitações que o FDA havia estabelecido. Como resultado, o mercado foi inundado com testes de sorologia, alguns dos quais tiveram um mau desempenho e muitos dos quais foram comercializados de uma forma que conflitava com a política da FDA. No final de abril, 164 fabricantes comerciais notificaram o FDA de que haviam introduzido os testes sorológicos. Esta série de eventos foi diferente de nossa experiência com testes de diagnóstico fabricados comercialmente. Nesse caso, poucos testes foram oferecidos sob notificação; os fabricantes geralmente comercializavam seus próprios testes, em vez de produtos feitos por outros fabricantes, normalmente não americanos, como ocorria com alguns testes sorológicos; e falsas alegações e falsificação de dados eram muito menos comuns.
Em 17 de abril, o FDA emitiu uma carta aos provedores de saúde explicando que alguns desenvolvedores usaram indevidamente a lista de notificação do kit de teste de sorologia para alegar falsamente que seus testes foram aprovados ou autorizados pela agência. 2 Embora mais de 200 desenvolvedores de testes sorológicos já tivessem submetido voluntariamente um EUA ou planejado apresentá-lo, o FDA mudou sua política em 4 de maio para que pudéssemos avaliar a ciência por trás de todos os testes comercialmente distribuídos e avaliar as alegações de validade. 3 Em 1º de fevereiro de 2021, o FDA removeu listas de 225 testes de nosso site, emitiu 15 cartas de advertência e colocou 88 empresas em alerta de importação por violações.
Enquanto isso, desde março, o FDA tem trabalhado com os Institutos Nacionais de Saúde (NIH), os Centros de Controle e Prevenção de Doenças e a Autoridade de Desenvolvimento de Pesquisa Avançada Biomédica para ajudar o Instituto Nacional do Câncer (NCI) a estabelecer a capacidade de avaliar a sorologia testes para ajudar a informar as decisões regulatórias do FDA em relação aos testes individuais ( https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-publicly-shares-antibody-test-performance- data-kits-part-validation. abre em uma nova guia) Os painéis de avaliação montados pelo NCI consistem em 30 amostras de soro positivas para anticorpos SARS-CoV-2 congeladas e 80 amostras de soro negativo para anticorpos congelados e de solução de citrato dextrose anticoagulante de fórmula A de amostras de plasma. O tamanho e a composição do painel foram escolhidos para permitir a avaliação baseada em laboratório e fornecer estimativas razoáveis e intervalos de confiança para o desempenho do teste, dada a disponibilidade limitada da amostra. Esse esforço marcou a primeira vez que o governo federal avaliou os próprios testes para informar as autorizações do FDA. Posteriormente, o NIH alavancou relacionamentos com centros acadêmicos, que realizaram avaliações iniciais de testes diagnósticos locais e domiciliares promissores da Covid-19 sob sua iniciativa RADx (Rapid Acceleration of Diagnostics). 4
Descrevemos anteriormente nossa experiência com os testes de diagnóstico Covid-19. 5 Os fatos e atores relevantes - e as ações do FDA - diferiram no caso dos testes serológicos, assim como as lições que aprendemos.
Em primeiro lugar, nossa experiência com testes sorológicos ressalta a importância de autorizar produtos médicos de forma independente, com base em dados científicos sólidos, e não permitir a entrada de testes no mercado sem autorização. Sabendo o que sabemos agora, não teríamos permitido a comercialização de testes sorológicos sem a revisão e autorização do FDA, mesmo dentro dos limites que inicialmente impusemos. Embora outros fatores possam ter levado produtos não autorizados a inundar o mercado, nossa política de 16 de março permitiu que isso acontecesse.
Em segundo lugar, o governo federal deve coordenar a preparação de um plano de pesquisa público-privado para tratar de questões epidemiológicas relacionadas à disseminação de doenças e imunidade no início de um surto como parte de seu plano de preparação. Um esforço coordenado ajudaria a garantir a realização oportuna dos estudos necessários, minimizar a duplicação de pesquisas e fazer o melhor uso dos recursos federais.
Terceiro, devemos estabelecer a capacidade dentro ou em nome do governo federal de avaliar o desempenho dos testes antes que ocorram surtos, para que uma avaliação independente possa ser realizada rapidamente durante um surto. Nossa colaboração com o NCI nos mostrou o valor dessa abordagem. Combinada com a autorização do FDA, esta estratégia pode permitir uma avaliação rápida e independente do diagnóstico molecular, antígeno e precisão do teste de sorologia e minimizar a necessidade dos desenvolvedores encontrarem espécimes de pacientes ou outras amostras clínicas para validar seus testes, acelerando assim a disponibilidade de testes precisos. O governo federal também deve considerar a utilidade dessa abordagem para tecnologias usadas fora de um surto. Por exemplo, a iniciativa RADx do NIH poderia ser continuada e expandida além da Covid-19. À longo prazo, necessitamos de uma avaliação comum do desempenho e da validação.
Quarto, as comunidades científica e médica devem compreender a finalidade e o uso clínico dos testes sorológicos e como usar os resultados dos testes em geral para informar o atendimento ao paciente. A educação contínua é fundamental em qualquer resposta de emergência de saúde pública à medida que o conhecimento científico evolui, especialmente devido ao uso indevido de testes de sorologia para diagnóstico, o potencial de resultados falso-positivos quando um único teste é usado em populações com uma baixa taxa de infecção e a percepção de imunidade. Nossa abordagem de teste precisa ser atualizada de forma consistente e guiada por ciência sólida.
Finalmente, todas as partes envolvidas na resposta a emergências de saúde pública precisam de informações melhores e mais rapidamente. Assim como os profissionais médicos tentaram rapidamente aprender como o Covid-19 estava afetando os pacientes e a melhor forma de tratá-los, o FDA teve que se adaptar com informações limitadas e em evolução, principalmente durante os primeiros dias do surto. O estabelecimento de mecanismos nacionais e internacionais robustos e coordenados para gerar evidências e coletar, compartilhar e disseminar informações será fundamental para acabar com a pandemia atual e enfrentar futuras emergências de saúde pública.
Seguindo em frente, o FDA continuará a tomar medidas para garantir a disponibilidade oportuna de testes de anticorpos precisos e confiáveis para atender às necessidades de saúde pública à medida que a pandemia evolui.
Os formulários de divulgação fornecidos pelos autores estão disponíveis em NEJM.org.
Este artigo foi publicado em 13 de fevereiro de 2021, em NEJM.org.
Afiliações dos Autores: Food and Drug Administration, Silver Spring, MD.
Referências:
1. Food and Drug Administration. Policy for diagnostic tests for coronavirus disease-2019 during the public health emergency. March 16, 2020 (https://web.archive.org/web/20200410023229/https://www.fda.gov/media/135659/download).
2. Food and Drug Administration. Important information on the use of serological (antibody) tests for COVID-19 — letter to health care providers. April 17, 2020 (updated June 19, 2020) (https://www.fda.gov/medical-devices/letters-health-care-providers/important-information-use-serological-antibody-tests-covid-19-letter-health-care-providers).
3. Shah A, Shuren J. Insight into FDA's revised policy on antibody tests: prioritizing access and accuracy. Silver Spring, MD: Food and Drug Administration, May 4, 2020 (https://www.fda.gov/news-events/fda-voices/insight-fdas-revised-policy-antibody-tests-prioritizing-access-and-accuracy).
4. National Institutes of Health. Rapid Acceleration of Diagnostics (RADx) (https://www.nih.gov/research-training/medical-research-initiatives/radx).
5. Shuren J, Stenzel T. Covid-19 molecular diagnostic testing — lessons learned. N Engl J Med 2020;383(17):e97-e97.
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